Von Christoph Meier

Die Alzheimer-Krankheit führt den Menschen drastisch vor Augen, wie stark geistige Leistungen durch ihre biochemischen Grundlagen bedingt sind. Obwohl immer wieder von Erfolgen bei der Bekämpfung von Alzheimer berichtet wird (1), sind immer noch grosse geistige Anstrengungen gefordert, um die biochemische Komplexität der Krankheit zu verstehen. So sind auch bei der Entstehung der schädlichen Plaques im Hirn von Alzheimer-Patienten noch einige Fragen offen. Bis jetzt weiss man, dass die Plaques dann entstehen, wenn das Eiweiss APP gespalten wird. Dies geschieht in einem zweistufigen Prozess, bei dem aber das Spaltungseiweiss, das zur fatalen Freisetzung von Beta-Amyloid führt, noch nicht definitiv bestimmt ist. Einen spaltenden Hauptverdächtigen hat man jedoch: das Eiweiss Presenilin. Zudem ist bekannt, dass die Spaltung innerhalb einer Membran stattfindet - etwas, das vor nicht allzu langer Zeit als unmöglich erschien.

Spaltung in Membran gezeigt

ETH-Forschenden ist es nun gelungen, ein Presenilin ähnliches Eiweiss, das SPP, zu identifizieren und erstmals zu zeigen, dass es eine Spaltung in einer Membran katalysiert. Mittels eines Affinitäts-Versuchs konnte SPP dingfest gemacht und danach gereinigt werden. Die Analyse einiger Bausteine des Eiweisses führte zum entsprechenden menschlichen Gen. Dieses schleusten die Biochemiker in der Folge in Hefe-Zellen ein, wo sie erneut die Spaltkraft von SPP demonstrierten. "Die proteolytische Funktion von Presenilin ist umstritten", meint Bruno Martoglio von Institut für Biochemie der ETH (2) und Autor der in Science publizierten Studie über SPP (3). "Doch die neuen Befunde sprechen dafür, dass Presenilin aufgrund seiner Ähnlichkeit mit SPP durchaus Beta-Amyloid abspalten könnte."

Untersuchen Spaltungen von Eiweissen innerhalb von Membranen, was auch für die Alzheimer-Forschung relevant ist: Marius Lemberg, Bruno Martoglio und Andreas Weihofen (v.l.) gross

Zudem fanden Martoglio und seine Mitarbeiter anhand eines Gendatenbank-Vergleichs heraus, dass es einen ganzen Clan von analogen Spaltungseiweissen zu SPP gibt. Diese sind so interessant, dass Novartis zusammen mit Martoglio abklären will, ob diese Eiweisse bei Alzheimer eine entscheidende Rolle spielen. Ein entsprechendes Testverfahren wollen die ETH- und Novartis-Forschenden aufbauen. Bruno Martoglio zum Zweck dieser Zusammenarbeit: "Wir wollen unter anderem auch potentielle Presenilin-Inhibitoren auf Hemmung von SPP testen, um mehr über unspezifische Nebeneffekte zu erfahren."

SPP als Ausgangspunkt

Zu SPP kam Martoglio aber nicht über die Alzheimer Forschung, sondern umgekehrt. Denn der Grundtenor seiner Forschung sind Signalpeptide. Diese kann man sich als Adressen an Eiweissen vorstellen, indem sie die auszuscheidenden oder in Membranen zu integrierenden Eiweisse zu ihrem Bestimmungsort in der Zelle führen. Doch mit dem richtigen Hinführen ist die Aufgabe der Signalpeptide nicht in jedem Fall erfüllt.

weiter