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Rubrik: Tagesberichte |
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D-CHAB Forum Bakterium hilft gegen Krebs | |
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Mit neuen Konzepten für die Krebstherapie befasste sich am Mittwoch das dritte D-CHAB-Forum auf dem Hönggerberg (1). Vorgestellt wurden neue Methoden aus der Nuklearmedizin, der Radio-Onkologie und der pharmazeutischen Forschung. Interessant ist die Stoffklasse der Epothilonen, Naturstoffe, die gegen verschiedene Tumore effizient wirken. Von Michael Breu Wie bei vielen anderen Naturstoffen spielte der (kalkulierte) Zufall bei der Entdeckung eine wesentliche Rolle. Die Geschichte beginnt in den späten 1960er-Jahren. Forscher suchen intensiv nach neuen Medikamenten gegen Krebs. 1971 isolieren sie aus der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) eine komplexe chemische Verbindung, das Taxol (2). Der Stoff wird zum Milliarden-Dollar-Erfolg; das Chemieunternehmen Bristol-Myers Squibb vermarktet das Produkt zur Behandlung verschiedener Tumore, vor allem gegen Eierstock- und Brustkrebs. Weitere Produkte folgen – etwa die „Taxotere“ von Rhône-Poulence Rorer. Doch ein Problem stellt sich schnell: Die Isolation des Naturprodukts aus der Pazifischen Eibe stösst an die Kapazitätsgrenze; es gibt schlicht zuwenig dieser Nadelbäume. Und den Stoff im Labor künstlich herzustellen, ist alles andere als einfach; die Struktur ist zu komplex. Die Forscher weichen deshalb aus und werden bei der Europäischen Eibe fündig; sie enthält eine dem Taxol verwandte Substanz. Dennoch: Die Herstellung von Taxol ist noch immer nicht effizient genug. Deshalb wird intensiv nach neuen Naturstoffen geforscht.
Bakterium aus Südafrika Das Team um Gerhard Höfle und Hans Reichenbach von der Gesellschaft für Biotechnologische Forschung in Braunschweig ist erfolgreich. 1987 isolieren sie aus dem Myxobakterium Sorangium cellulosum – sie haben es im Uferboden des Zambesi in Südafrika gefunden – die Stoffklasse der Epothilone und melden sie 1993 zum Patent an; als Medikament werden die gefundenen Verbindungen jedoch nicht weiterentwickelt. Etwa zur gleichen Zeit isolieren Wissenschafter von Merck in den USA unabhängig von der deutschen Gruppe das Epothilon A und B und finden heraus, dass die Substanzen gegen Tumore hoch wirksam sind und die Taxole um bis das Dreissigfache übertreffen. Ein Wettlauf um die Synthese beginnt, am schnellsten ist Samuel J. Danishefsky von der Columbia University (Totalsynthese 1996).
"EPO 906" in der klinischen Forschung Doch nicht nur chemisch kann das Produkt hergestellt werden. Auch im Fermenter lässt sich das Myxobakterium vermehren und aus ihm die Epothilone isolieren. Diese Methode bevorzugt Karl-Heinz Altmann, Global Head of Chemistry bei Novartis und ab Juli 2003 Professor am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der ETH Zürich (als Nachfolger von Prof. Otto Sticher). „Die Novartis – damals noch Ciba Geigy – erhielt 1994 von Gerhard Höfle und Hans Reichenbach für Tests Substanzen, die wucherungshemmend und zytotoxisch wirken, darunter auch das Epothilon“, sagt Karl-Heinz Altmann. Schnell habe sich gezeigt, dass die Verbindung signifikant besser sei als viele der bekannten Krebsmedikamente und auch gegen multiresistente Krebszellen wirke. „EPO 906“, so heisst die Substanz bei Novartis intern, wurde deshalb im Juni 1999 in Phase-I-Tests erfolgreich geprüft. Derzeit befindet sich das potenzielle Medikament in Phase-II der klinischen Untersuchung.
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Auch die Konkurrenz forscht intensiv an einer Anwendung der Epothilone. Hoffmann-La Roche untersucht ein Produkt in Phase-I, das Unternehmen Bristol-Myers Squibb zwei Produkte in Phase-II. Im Gegensatz zu Novartis wurden die Produkte bei beiden Pharmaunternehmen synthetisch hergestellt. Eingriff in den Zellzyklus Inzwischen haben Forscher herausgefunden, wie die Substanz wirkt. „Da sich Krebszellen häufig teilen, sind sie besonders anfällig gegen Substanzen, welche die Funktion der Mikrotubuli beeinträchtigen“, erklärt Karl-Heinz Altmann. Mikrotubuli sorgen im Zellzyklus als Spindelfasern für die ordnungsgemässe Trennung von Chromosomen auf jede Tochterzelle und sind ein wichtiger Bestandteil des Cytoskeletts. Normalerweise werden diese Fasern ständig auf- und abgebaut. Epothilone (wie auch Taxol) stören den Vorgang der so genannten Depolymerisation und hemmen deshalb die Zellproliferation. Der Name Epothilon ist übrigens von den chemischen Struktureinheiten abgeleitet; das Grundgerüst (ein 16-gliedriges Makrolid mit sieben Stereozentren) trägt die funktionellen Gruppen Epoxid, Thiazol und Keton (3).
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